Sep 01, 2023
Анализ критического белка
Научные отчеты, том 13,
Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 350 (2023) Цитировать эту статью
2211 Доступов
10 Альтметрика
Подробности о метриках
В последние годы появление коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) как причины глобальной пандемии коронавирусной болезни (COVID-19) и его вариантов, особенно с более высокой трансмиссивностью и значительным уклонением от иммунитета, подчеркнули необходимость разработки новых терапевтических средств в качестве устойчивых решений, помимо вакцинации для борьбы с коронавирусами (CoV). Помимо распознавания рецепторов и проникновения вируса, многообещающими целями для разработки противовирусных препаратов являются члены комплекса репликации/транскрипции SARS-CoV-2. Здесь были всесторонне проанализированы взаимодействующие остатки, которые опосредуют белок-белковые взаимодействия (PPI) nsp10 с nsp16 и nsp14, а также исследованы карты взаимодействия ключевых остатков, энергии взаимодействия, структурные сети и динамика. Nsp10 стимулирует как экзорибонуклеазу nsp14 (ExoN), так и 2'O-метилтрансферазу nsp16 (2'O-MTase). Nsp14 ExoN — это фермент корректуры РНК, который поддерживает точность репликации. 2'O-MTase Nsp16 отвечает за завершение кэпирования РНК, чтобы обеспечить эффективную репликацию и трансляцию, а также выход из врожденной иммунной системы клетки-хозяина. Результаты анализа ИПП предоставили важную информацию, имеющую значение для разработки противовирусных препаратов против SARS-CoV-2. На основе предсказанных общих белок-белковых интерфейсов взаимодействий nsp16-nsp10 и nsp14-nsp10 был разработан набор пептидных ингибиторов с двойной мишенью. Разработанные пептиды были оценены с помощью молекулярного докинга, анализа взаимодействия пептидов с белками и расчета свободной энергии, а затем дополнительно оптимизированы с помощью мутагенеза насыщения in silico. Основываясь на предсказанной эволюционной консервативности взаимодействующих целевых остатков среди CoV, разработанные пептиды могут быть разработаны в качестве ингибиторов панкоронавируса с двойной мишенью.
Новая коронавирусная болезнь человека 2019 года (COVID-19), возникшая в результате заражения коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2)1, стала причиной большого числа подтвержденных случаев смерти во всем мире и глобального экономического кризиса в мире. последние годы. SARS-CoV-2 — это сферический бетакоронавирус с оболочкой, принадлежащий к семейству РНК-вирусов Coronaviridae2. Геном SARS-CoV-2 на 96,2%, 79% и 50% идентичен последовательностям с коронавирусом летучих мышей, коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) соответственно. Появление SARS-CoV-2, а затем его вариантов, особенно вызывающих беспокойство вариантов (ЛОС), вместе с более ранними чрезвычайными ситуациями, связанными с SARS-CoV в 2002–2003 годах с 8096 случаями и 774 смертельными случаями (коэффициент смертности ~ 10%) и MERS. -CoV в 2012 году с 1728 подтвержденными случаями и 624 смертельными случаями (коэффициент смертности ~ 36%)3 доказал, что коронавирусы (CoV) уже давно представляют собой серьезную угрозу для человека. Следует также учитывать патогенность других человеческих CoV, вызывающих простуду, особенно у младенцев и детей4. Ускоренное проникновение SARS-CoV-2 в клетку-хозяин, сравнимое с другими CoV5, и появление варианта Omicron (B.1.1.529) с более высокой заразностью (в 3,2 раза выше, чем у Delta) и значительным уклонением от иммунитета6, а также его недавнее С появлением новых сублиний, таких как BA.4 и BA.5, эффективность существующих вакцин снижается, что способствует повторному заражению и уклонению от вакцинации7. Таким образом, первоначальные вакцины и методы лечения COVID-19 не могли быть пролонгированными решениями. Таким образом, помимо разработки технологий диагностики и наблюдения за SARS-CoV-28,9,10, крайне важно разработать новые методы лечения для борьбы с CoV в качестве устойчивых решений.
Открытые рамки считывания (ORF) 1a/b являются самыми большими ORF в геноме SARS-CoV-2. Эти ORF расположены на 5'-конце генома и кодируют два очень крупных предшественника полипротеина репликазы, pp1a и pp1ab, которые посттрансляционно расщепляются вирусными протеазами на 16 неструктурных белков (nsps)11 (рис. S1). Nsp12, nsp13, nsp16, nsp14, nsp10, nsp7 и nsp8 являются важными членами комплекса репликации и транскрипции SARS-CoV-2 (RTC), который отвечает за выживание, эволюцию и распространение вируса. RTC способствует репликации, транскрипции, корректуре и кэпированию РНК посредством сложной сборки взаимодействий nsp-nsp и nsp-вирусной РНК11,12,13,14.