Блог

Sep 19, 2023

Машинное обучение показывает ограниченный вклад трансгендеров

Том коммуникативной биологии

Биология связи, том 6, Номер статьи: 442 (2023) Цитировать эту статью

1475 Доступов

5 Альтметрика

Подробности о метриках

Презентация антигена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса II является ключом к контролю и запуску Т-клеточного иммунного ответа. Молекулы HLA-DQ, которые, как полагают, играют важную роль в аутоиммунных заболеваниях, представляют собой гетеродимеры, которые могут образовываться как в цис-, так и в транс-вариантах в зависимости от того, кодируются ли α- и β-цепи в одной (цис) или противоположной (цис) или противоположной форме (цис- и транс-варианты). транс)хромосомы. До сих пор достигнут ограниченный прогресс в прогнозировании презентации антигена HLA-DQ. Кроме того, вклад только транс-вариантов (т.е. вариантов, не наблюдающихся в популяции как цис-вариантов) в формировании иммунопептидома HLA-DQ остается в значительной степени невыясненным. Здесь мы стремимся решить эти проблемы путем интеграции современных моделей иммуноинформационного анализа данных с большими объемами высококачественных данных иммунопептидомики масс-спектрометрии, специфичной для HLA-DQ. Анализ демонстрирует значительно улучшенную прогностическую силу и молекулярный охват для моделей, обученных с использованием этих новых данных HLA-DQ. Что еще более важно, исследование роли транс-только вариантов HLA-DQ выявило ограниченный или нулевой вклад в общий иммунопептидом HLA-DQ. В заключение, это исследование расширяет наше понимание особенностей HLA-DQ и проливает свет на относительную роль цис-вариантов HLA-DQ по сравнению с транс-только вариантами в пространстве презентации антигена HLA класса II. Разработанный метод NetMHCIIpan-4.2 доступен по адресу https://services.healthtech.dtu.dk/services/NetMHCIIpan-4.2.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC класса II) экспрессируются на поверхности профессиональных антигенпредставляющих клеток, таких как В-клетки, дендритные клетки (ДК) и моноциты/макрофаги1. Эти молекулы, предназначенные для связывания и представления фрагментов экзогенных белков Т-хелперным клеткам, представляют собой гетеродимеры, состоящие из α- и β-цепей, которые вместе образуют пептидсвязывающую щель.

У людей HLA (человеческий лейкоцитарный антиген) класса II кодируется тремя разными локусами (HLA-DR, -DQ и -DP). Эти гены HLA имеют многочисленные аллельные варианты с полиморфизмом, которые в основном группируются вокруг бороздки связывания пептидов, что приводит к широкому спектру различных специфичностей связывания пептидов2. При многих аутоиммунных заболеваниях гены HLA класса II являются основными факторами генетической предрасположенности1,3, которые играют центральную роль в патогенезе этих состояний, представляя антигенные пептиды CD4+ Т-клеткам.

В нескольких исследованиях изучалась важность HLA-DR и DQ на уровнях гаплотипов и генотипов у пациентов с диабетом 1 типа (СД1)3. Эти генетические и функциональные исследования показали, что аллели HLA-DR и DQ связаны с риском развития T1D3,4. Кроме того, ассоциированные гаплотипы DR-DQ демонстрируют иерархию риска: от сильно предрасполагающего до сильно защитного4. Интересно, что совсем недавно было продемонстрировано, что HLA-DR, который обычно играет основную роль при аутоиммунных заболеваниях, играет важную, но второстепенную роль по отношению к локусу HLA-DQ при T1D5.

Аутоиммунные расстройства, такие как СД1, в дополнение к другим состояниям, таким как целиакия, где установлена ​​прямая и исключительно сильная связь с HLA-DQ6, таким образом, требуют более тщательной и систематической характеристики презентации антигена молекулами HLA-DQ, чтобы можно было изучить их функция. Несмотря на то, что эта область быстро движется вперед7, до сих пор полностью изучены пептидсвязывающие мотивы лишь ограниченного числа молекул HLA-DQ8,9,10. Одна из причин этого заключается в том, что молекулы HLA-DQ сложнее изучать экспериментально. Например, из-за мономорфной природы α-цепи в HLA-DR полиморфные вариации обеспечиваются только β-цепью11. В HLA-DQ как α-, так и β-цепи способствуют полиморфным вариациям. Однако данные свидетельствуют о том, что не каждое спаривание α- и β-цепей приводит к образованию стабильного гетеродимера из-за ключевых структурных требований к границе раздела димеризации α и β11,12. Например, было обнаружено, что DQA1*01 образует стабильные гетеродимеры только с аллелями DQB1*05 и 06. Аналогично, аллели DQA1*02, 03, 04, 05 и 06 образуют стабильные гетеродимеры только с DQB1*02, 03 и 0412,13,14.